Os gêmeos Zack e Cody moram com a mãe divorciada, Carey Martin, cantora no luxuoso e caro Hotel Tipton, em Boston. Zack é extrovertido e imaturo, que inicia os problemas no Tipton. Zack nasceu 10 minutos a mais que Cody, fato de que tira vantagem. Cody é estudioso, gentil, maduro e agrada mais aos adultos que seu irmão. As confusões causadas por Zack e Cody no Tipton, deixam o Sr. Moseby, o gerente do Hotel, com dor de cabeça, já que sempre tem que resolver os problemas causados. Moseby também tem outra dor de cabeça: A mimada London Tipton, a herdeira da rede de Hotéis Tipton e da riqueza do seu pai. London gosta de se divertir em festas e gastar seu dinheiro em compras em lojas caras e shoppings. Mas London, às "vezes" exagera, como quando foi para Paris de "castigo" por ter invadido um camarim de uma celebridade e receber uma intimação. Por isso ela so pode sair acompanhada por Madeline Margaret Genevieve Miranda Catherine Fitzpatrick, mais conhecida como Maddie, que trabalha como vendedora na loja de doces do Hotel Tipton. Maddie é estudiosa e responsável, e por isso Carey pede a ela que seja babysitter de Zack e Cody. Também trabalham no Hotel, Esteban Julio Ricardo Montoya De La Rosa Ramírez, mensageiro amigo de Zack e Cody, muito leal ao Sr. Moseby, Muriel, a folgada faxineira do Hotel, que vive dormindo, Patrick, o mâitre d' do restaurante do Tipton, trata a todos com desprezo, Lance Fishman, o salva-vidas obcecado por água, Arwin Quentin Hawkhauser, o engenheiro apaixonado por Carey e muitos outros como o porteiro Norman, Nia Moseby, Chef Paolo e Serge o Concierge, que contribuem para as confusões no Tipton.

O programa teve uma sequência (spin-off), The Suite Life on Deck (no Brasil, Zack e Cody: Gêmeos a bordo; e em Portugal, Zack e Cody: Todos a Bordo) que se passa em um cruzeiro com Zack, Cody e London comparecendo a um programa semestral do Colégio Sete Mares, com Sr. Moseby administrando o navio.